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　　5.1~5.2 概述、片剂的辅料（课件）- 《药剂学》同步教学（华中科大·2021）.pptx

　　5.1~5.2 概述、片剂的辅料（课件）- 《药剂学》同步教学（华中科大·2021）.pptx

　　;;（一）片剂的定义 片剂（tablets）是指原料药物或与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂。;（二）片剂的特点 优点：①剂量准确，服用方便；②物理和化学稳定性高；③便于携带、贮存和运输；④生产所带来的成本较低；⑤满足临床不同治疗需求。 缺点：①多数片剂口服后需经历崩解和溶出过程，起效慢；②昏迷病人、婴幼儿及老年患者不易吞服；③口服给药存在肝首过作用，影响药物的疗效。;（一）口服片剂 1. 压制片（compressed tablets） 主药与辅料混合，压制成的普通片剂，也称素片。 2. 多层片（multilayer tablets） 是指由两层或多层片构成的片剂。 3. 糖衣片（sugar-coated tablets） 是在片剂表面包裹蔗糖以保护片芯或掩盖片芯气味或口味的片剂。;（一）口服片剂 4. 薄膜衣片（film-coated tablets） 指在片剂表面包覆一层高分子衣膜的片剂。 5. 肠溶片（enteric-coated tablets） 是指用肠溶性包衣材料来包衣的片剂。;（一）口服片剂 6. 泡腾片（effervescent tablets） 是指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。 7. 咀嚼片（chewable tablets） 是指在口腔中咀嚼后吞服的片剂。 8. 分散片（dispersible tablets） 是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。;（一）口服片剂 9. 口崩片和口腔速溶片 口崩片（orally disintegrating tablets）是指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。 口腔速溶片是提高难溶性药物溶出的一种速释片剂，具有片剂和液体制剂的优点。;（一）口服片剂 10. 缓释片（sustained-release tables） 是指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。 11. 控释片（controlled-release tables） 是指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的片剂。;（二）口腔用片剂 1. 口腔片 是指在口腔中缓慢溶解，经口腔黏膜吸收产生局部作用或全身作用的片剂。 （1）口腔贴片（buccal tablets） 是指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。 （2）含片（troches tablets） 是指含于口腔中缓慢溶化产生局部或全身作用的片剂。;（二）口腔用片剂 2. 舌下片（sublingual tablets） 是置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。;（三??外用片剂 1. 片与泡腾片 片（vaginal tablets）与泡腾片是置于内使用的片剂。 2. 可溶片（soluble tablets） 是指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。;辅料是片剂的重要组成部分。 片剂的辅料最重要的包含：稀释剂或填充剂、润湿剂与黏合剂、崩解剂和润滑剂以及矫味剂和着色剂等。 片剂的辅料特点：①安全性，无毒、无害和无不良反应；②稳定性，具有较高的化学稳定性，不与药物或其他辅料发生物理化学反应；③独立性，不能影响药物的疗效和含量测定及溶出度检查。 ;主要是增加片剂重量或体积（片剂重量一般需100 mg，直径6 mm），使片剂易于压制成型，且提高含量的均匀度。 稀释剂最重要的包含：淀粉；糊精；糖类；微晶纤维素和无机盐类。 ;（一）淀粉（starch） 价格实惠公道，性质稳定，可与大多数药物配伍，外观色泽好，具有黏附性。 1. 玉米淀粉 白色或类白色粉末，无臭、无味，不溶于冷水和乙醇，含水量在10%～14%范围内，具有黏附性。是固体制剂最常用的辅料，可与很多药物配伍，但其流动性和压缩成型性较差，一般与可压性较好的蔗糖粉和糊精等联合应用。 ;（一）淀粉（starch） 2. 预胶化淀粉 白色或类白色粉末，无臭、无味，在冷水中可溶10%～20%，不溶于乙醇。预胶化淀粉是一种多功能辅料，流动性、可压性、润滑性和干黏合性均良好，并具有非常好的崩解性，可用于粉末直接压片。;（二）糊精（dextrin） 是由部分水解的淀粉在干燥状态下经加热改性制得的，为白色或类白色无定形粉末，无臭，味微甜。易溶于沸水，不溶于乙醇或。糊精聚集和结块趋势较强。片剂表面出现麻点或水印等，常由于糊精不正确使用。糊精有时会造成片剂的崩解或溶出迟缓。因此，糊精通常与蔗糖粉和淀粉联合使用。;（三）糖类 糖类能增加片剂的硬度和美观，常与淀粉和糊精联合应用。 但维生素C片若采用糖粉和淀粉为辅料，则会造成产品变色。 片剂稀释剂中常用的糖类包括：蔗糖（sucrose）、乳糖（lactose）和糖醇类等。;（三）糖类 1. 蔗糖（sucrose） 黏合力强，能增大片剂硬度，但吸湿性强，长期贮存会使片剂硬度过大，延缓崩解或溶出。;（三）糖类 2. 乳糖（lactose） 用乳糖做稀释剂压片，片面光洁美观。 喷雾干燥制得的乳糖为球形，流动性和可压性良好，可供粉末直接压片。 乳糖性质稳定，可与大多数药物配伍。;（三）糖类 3. 糖醇类 （1）甘露醇（mannitol） 溶解时吸热，口感凉爽，常用于制备口腔速溶片和咀嚼片。甘露醇价格较贵，常与蔗糖配合使用。 （2）赤藓糖（erithritol）甜度约为蔗糖的80%，溶解快，凉爽感强。口服后不产生热量。在口腔中pH值不下降，利于保护牙齿，是制备口崩片的最优糖类，但价格昂贵。;（四）微晶纤维素（microcrystalline cellulose，MCC） 白色或类白色粉末，无臭、无味。 可压性好，结合力强。 可作“干黏合剂”，粉末直接压片，还可作崩解剂。 片剂中含20%以上MCC时，崩解性能较好。 ;（五）无机盐类 无机盐类稀释剂包括：硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙等。 其中二水硫酸钙较为常用，其性质稳定，无臭，无味，微溶于水，可与多种药物配伍，制成的片剂外观光洁，硬度和崩解度较好，不吸附药物。 但要注意硫酸钙会干扰四环素类药物的含量测定。 磷酸氢钙二水物可用于粉末直接压片。; 润湿剂本身无黏性，但可诱发物料产生黏性，主要是在片剂制粒时加入的辅料，目的是增加片剂处方中粉末的黏合力，使能够制粒。 粘合剂本身有黏性，且可赋予无黏性或黏性不足物料黏性，使其易于聚集成颗粒。 选择适宜的黏合剂浓度和用量，能确保片剂的硬度，又不影响药物的释放。 若水性黏合剂对药物产生一定的影响，可选用非水性黏合剂或干黏合剂。;（一）润湿剂 1. 蒸馏水（distilled water） 是制备片剂首选的润湿剂。 但用水作润湿剂制备的湿颗粒，干燥温度高，时间长。 蒸馏水不适宜作水敏感药物的润湿剂。 若片剂处方中水溶性成分较多时，用水作润湿剂制粒，润湿不均匀，易结块，干颗粒发硬。 ;（一）润湿剂 2. 乙醇（ethanol）主要用作遇水易分解和遇水黏性过大药物的润湿剂。 中药干浸膏的制粒，常用30%～70%乙醇-水，乙醇浓度增大，润湿后物料的黏性降低，通常根据物料性质和预实验结果，确定适宜的乙醇浓度。 ;（二）黏合剂 常用的黏合剂如下：1. 淀粉浆 ； 2. 纤维素衍生物； 3. 聚维酮； 4. 明胶； 5. 聚乙二醇（PEG）； 6. 其它;（二）黏合剂 1. 淀粉浆 淀粉在水中受热糊化得到淀粉浆。 常用浓度（质量百分浓度，w/w）为5%～25%。淀粉浆的制备方法，包括冲浆和煮浆两种。 冲浆法是将淀粉混悬于1～1.5倍的冷水中，然后按浓度要求加入一定量沸水，搅拌成半透明糊状。此法适宜少量淀粉浆的制备。 煮浆法是将全量水和淀粉混合，隔层加热搅匀至沸，放冷。应避免直火加热造成焦化。淀粉浆黏性好，物美价廉，是片剂制粒首选的黏??剂，但不适宜遇水不稳定的药物。;（二）黏合剂 2. 纤维素衍生物 主要有：甲基纤维素（methylcellulose，MC）、 羟丙甲纤维素（hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）、 羟丙纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）、 羧甲纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）和 乙基纤维素（EC）等。;（二）黏合剂 3. 聚维酮 （povidone，PVP）为白色至乳白色粉末，溶于水和乙醇。 可根据药物的性质，选用水溶液或乙醇溶液制备PVP黏合剂。 以水或乙醇为溶剂，常用浓度（w/w）为0.5%～25%。 用5% PVP-无水乙醇溶液制粒，压制泡腾片，能够尽可能的防止酸-碱混合粉末制粒时发生化学反应。 聚维酮是咀嚼片的优良黏合剂，也可用作粉末直接压片的干黏合剂。 其缺点是吸湿性强。最常用的是K30。 ;（二）黏合剂 4. 明胶（gelatin）不溶于乙醇，溶于酸碱。 遇水膨胀变软，能吸收自身5～10倍的水量。 热水中溶解，冷水中形成胶冻或凝胶，因此，制粒时，明胶溶液应保持比较高的温度。以水为溶剂，常用浓度（w/w）为2%～10%。 明胶作黏合剂的缺点是：制粒干燥后的颗粒较硬。通常用于不需要崩解或要延长作用时间的口腔含片。 ;（二）黏合剂 5. 聚乙二醇（PEG） 作粘合剂的常用型号PEG4000或PEG6000。 PEG易溶于水和乙醇，以水或乙醇为溶剂，常用浓度（w/w）为10%～50%。 PEG制粒后的干颗粒压缩成型性好，片剂硬度适宜，可用作大多数药物制粒的黏合剂，使片剂表面光泽而平滑，不会非常容易损坏。;（二）黏合剂 6. 其它黏合剂 预胶化淀粉，水为溶剂，湿法制粒，常用浓度（w/w）为5%～10%。 蔗糖作黏合剂，水为溶剂，湿法制粒，常用浓度（w/w）为50～70%。 海藻酸钠具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、黏性和安全性，可以在极其温和的条件下快速形成凝胶，因此，海藻酸钠溶液也可作片剂黏合剂。;使片剂在水中或胃肠液中碎裂成细小颗粒的辅料。 缓控释片、舌下片、口含片和咀嚼片等，不添加崩解剂。 其他片剂一般均需加入崩解剂。 片剂崩解过程如图所示： ;（一）崩解剂的作用机制 1. 毛细管作用 片剂中的崩解剂遇水会形成毛细管通道，当水与片剂接触后，水能沿着毛细管通道进入片剂内部，使整个片剂被水浸润而瓦解。 2. 膨胀作用 崩解剂的吸水膨胀性较强，能够瓦解片剂的结合力。一般用膨胀率描述崩解剂的体积膨胀能力，膨胀率大，崩解效果非常明显。 膨胀率计算公式： ;（一）崩解剂的作用机制 3. 润湿热 物料在水中产生溶解热，使片剂内部残存的空气产生膨胀， 导致片剂崩解。 4. 产气作用 物料间遇水发生化学反应，产生气体，使片剂崩解，如： 泡腾片的崩解。 ;（二）常用的崩解剂 1. 干淀粉 干淀粉是经典的崩解剂。干淀粉吸水性强，吸水膨胀率大约为186%。 可用作难溶性药物和粉末直接压片的崩解剂。 用于水溶性药物的崩解剂，会堵塞毛细管，阻碍片剂内部淀粉吸水膨胀。;（二）常用的崩解剂 2. 羧甲基淀粉钠 （sodium carboxymethyl starch，CMS-Na）不溶于水，吸水膨胀作用很显著，吸水膨胀后体积是原体积的300倍。 用量一般为1%～8%。CMS-Na是新型崩解剂，又称为“超级崩解剂”。;（二）常用的崩解剂 3. 低取代羟丙基纤维素 （low-substituted hydroxypropylcellulose，L-HPC） 不溶于水，溶于10% NaOH溶液。是新型崩解剂，也称为“超级崩解剂”。 吸水膨胀率为500～700%。用量一般为2%～5%。 LH-11型，粒径最大，可用作直接压片的崩解剂。 LH-21型，粒径适中，主要用作湿法制粒的崩解剂。;（二）常用的崩解剂 4. 交联羧甲基纤维素钠 （croscarmellose sodium，CCMC-Na） 不溶于水，但吸水后，膨胀为原体积的4～8倍，用量一般为5%～10%。 崩解作用好，是新型崩解剂。 与羧甲基淀粉钠合用，崩解效果更好。 与干淀粉合用则崩解作用下降。;（二）常用的崩解剂 5. 交联聚维酮 （polyvinylpolypyrrolidone，PVPP） 不溶于水，在水中可迅速表现出高度的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶倾向，吸水量能达到60%，可膨胀2.25～2.30倍，用量一般为0.5%～5%。 PVPP是新型崩解剂，崩解作用优良，也称为“超级崩解剂”。;（二）常用的崩解剂 6. 泡腾崩解剂 （effervescent disintegrants）制备泡腾片时，使用的特殊崩解剂。 最常用的是碳酸氢钠和有机酸组成的混合物，二者遇水产生二氧化碳气体，使泡腾片在几分钟内迅速崩解。 其中有机酸包括：枸椽酸、酒石酸和富马酸等。 泡腾片酸-碱系统用量一般为3%～20%。 泡腾片贮存时应避免受潮崩解剂失效。;（二）常用的崩解剂 7. 其它崩解剂 微晶纤维素：作崩解剂时的质量百分浓度为5%～20%。 海藻酸：作崩解剂时的质量百分浓度为5%～10%。 海藻酸钠：作崩解剂时的质量百分浓度为2%～5%。;（三）崩解剂的加入方法 ①外加法 制粒后压片前将崩解剂加入到干颗粒中，崩解发生在颗粒之间。 ②内加法 制粒前或制粒过程中加入崩解剂，片剂的崩解发生在颗粒内部。 ③内外加法 一部分制粒前加入（内加），一部分制粒后加入（外加），片剂产生双重崩解作用，即片剂崩解发生在颗粒之间和颗粒内部。 崩解速度由大到小顺序为：外加法内外加法内加法。 溶出速率的顺序则是：内外加法内加法外加法。;广义的润滑剂是助流剂（glidant）、抗黏剂（antiadherent）和润滑剂（lubricant）三种辅料的总称。 助流剂降低颗粒间的摩擦力，改善粉体流动性，帮助物料顺利进入压片机冲模，减少片重差异。 抗黏剂防止压片时物料黏附于冲头和冲模表面，确保顺利压片和片面光洁；狭义的润滑剂用于降低物料与模壁间的摩擦力，保证压片和推片时压力分布均匀，使压片和推片顺利的片剂辅料。;（一）润滑剂的作用机制 改善粉末或颗粒的流动性，减少摩擦力，降低对冲头和冲模的磨损，避免黏冲，增加片剂表面的光洁与美观。 润滑剂改善颗粒表面特性，作用机制包括： ①改善颗粒表面静电分布；②改善颗粒表面粗糙度，减少摩擦力； ③改善气体的选择性吸附，减弱颗粒间的范德华力。;（二）常用的润滑剂 1. 微粉硅胶（aerosil） 优良的助流剂和润滑剂。 可做粉末直接压???的助流剂。常用量为0.1～0.3%。 2. 硬脂酸镁（magnesium stearate） 优良的润滑剂和抗黏剂，最常用。 用量为0.1～1%，用量大时，产生片剂崩解或溶出迟缓。 镁离子可能会影响某些药物的稳定性，如： 与乙酰水杨酸反应生成乙酰水杨酸镁，生产乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁作润滑剂，而应选用影响较小的滑石粉或硬脂酸。;（二）常用的润滑剂 3. 滑石粉（talc） 可填满补平颗粒表面的凹陷，改善颗粒流动性，优良的助流剂和抗黏剂，常用量为0.1～3%，最多不超过5%，用量过大流动性变差。 4. 聚乙二醇 常用型号为PEG4000或PEG6000，润滑效果良好。 5. 月桂醇硫酸钠（镁） 拥有非常良好的抗静电和润滑作用，并可促进片剂崩解和药物溶出。又称十二烷基硫酸钠（镁），是阴离子型表面活性剂。;含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片和口崩片等，常加入矫味剂（flavorants）和着色剂（colorants）或芳香剂等。 目的是矫正口味和改善外观，或使片剂更有特色。;（一）矫味剂 香精、甜菊苷和阿斯巴甜等。香精的加入方法：将香精溶于乙醇中，喷洒在干颗粒上；微囊化固体香精可直接加至干颗粒中压片。 （二）着色剂 着色剂（色素）须是药用级，用量≤ 0.05% 。 应避免选用的色素与药物反应及干燥中颜色的迁移。;

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